Una investigación de científicos argentinos revela la naturaleza de uno de los mecanismos de resistencia tumoral de ciertos tipos de cáncer y cómo revertirla. El estudio realizado por investigadores del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET-FIBYME) promete cambiar el paradigma de los tratamientos contra las enfermedades oncológicas y contribuir con la comunidad científica en el camino hacia la cura de estas patologías. La clave, para ellos, radicaría en cómo combinar determinadas moléculas para evitar que los tumores refractarios (es decir, los resistentes) se alimenten través de vasos sanguíneos nuevos. Las pruebas en animales de laboratorio resultaron exitosas.
El trabajo fue publicado en la revista científica Cell como artículo principal de la edición que lo incluyó en su portada. El anuncio fue realizado por el ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, el doctor Lino Barañao y el doctor Gabriel Rabinovich, director del Laboratorio de Inmunopatología del IBYME junto a miembros de su equipo científico.
El titular de la cartera de Ciencia expresó que “es un hecho de relevancia cuya importancia ha sido destacada por la revista más importante de biología celular” y agregó que es “un aporte excepcional al conocimiento universal”.
Además aseguró que no se trata de algo importante “solo para el sector científico sino para el país, porque muestra otra variable que hay que sumarle a la ciencia argentina que ha sido siempre muy eficiente pero está logrando ser eficaz”. Para finalizar, Barañao manifestó que “esto ejemplifica el ideal de hacer ciencia básica inspirada en el uso porque impacta económica y socialmente en toda la comunidad”.
Mecanismos tumorales
Para entender el hallazgo, es necesario comprender el proceso por el cual un tumor se desarrolla. El suministro de oxígeno y nutrientes a través de la sangre es fundamental para asegurar la viabilidad de cualquier tejido, pero es sumamente crítico para las células tumorales que, debido a su alta tasa de reproducción y metabolismo, requieren cantidades superiores a las normales.
Por eso muchas terapias apuntan a reducir el suministro de sangre al tumor a través de drogas que inhiben la proliferación de vasos en la zona, junto con otras sustancias que lo ataquen. Sin embargo, algunos tumores no responden a estos tratamientos llamados anti-angiogénicos, y son por lo tanto más difíciles de tratar.
La clave reside en la relación entre dos proteínas: el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF, por su sigla en inglés) y la Galectina-1 (Gal-1). Ambas moléculas, cuando actúan sobre un receptor específico llamado VEGFR2, promueven la división de las células endoteliales para crear nuevos. Justamente, algunas drogas anti-angiogénicas disponibles en el mercado son anticuerpos específicos que actúan ‘secuestrando’ el VEGF e impidiendo que se una a su receptor.
“En tumores sensibles a estos fármacos, el anticuerpo que captura al VEGF tiene efectos positivos. Pero en aquellos que son resistentes a estas drogas, al poco tiempo de administrarlos entra en escena un mecanismo compensatorio que dispara nuevamente la creación de vasos”, comentó Rabinovich, investigador principal del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME) y director del grupo de trabajo que describió este mecanismo.
Qué se descubrió
El especialista explicó que entre los 4 y los 5 días de administrar la terapia anti-VEGF se detiene la creación de nuevos vasos y bajan los niveles de oxígeno.
El grupo descubrió que en tumores refractarios (lesiones resitentes) la hipoxia activa una cascada de señales que lleva a que VEGFR2 se ‘desnude’ de su recubrimiento de ácido siálico. Este ácido, en células normales y tumores sensibles, actúa como un ‘escudo’ que recubre los sitios a los que se puede unir Gal-1, que es además secretada en grandes cantidades por los tumores frente a una disminución de los niveles de oxígeno.
Gal-1 actúa sobre los azúcares (N-glicanos complejos) que expresa el VEGFR2 de las células endoteliales, a las que esta interacción estimula para que proliferen y se formen nuevos vasos. “En tumores sensibles al tratamiento el ácido siálico, que normalmente recubre estos receptores, permanece en su lugar. Entonces si Gal-1 quiere interactuar con los receptores, no puede. En cambio, en carcinomas refractarios, la hipoxia lleva a la pérdida de ácido siálico y además aumenta el número de sitios de unión para esa proteína”, agregó Rabinovich.
El equipo de investigación trabajó entonces con un grupo de tumores refractarios y logró revertir su sensibilidad al administrar conjuntamente dos anticuerpos: uno que ‘secuestra’ a VEGF y otro a Gal-1.
“A los 7 días de comenzado el tratamiento mixto disminuye la angiogénesis (el proceso por el que vasos sanguíneos nuevos se forman a partir de otros preexistentes)”, señaló Diego Croci, investigador asistente del CONICET y primer autor del trabajo. “Pero, además, al día cuatro observamos que la morfología de la vasculatura del tumor se modificaba”, agregó.
Los vasos sanguíneos tumorales usualmente tienen una disposición caótica y heterogénea, pero con el tratamiento combinado se reconfiguran hasta asemejarse a los de un tejido normal. Esto tiene beneficios terapéuticos en dos aspectos: al tener una arquitectura más ordenada, llegan entre dos y tres veces más oxígeno y linfocitos. Entonces, al disminuir los niveles de hipoxia baja la producción de Gal-1 y aumenta el flujo de células del sistema inmune al tumor para combatirlo.
Sin embargo, los investigadores advierten que aunque los resultados en laboratorio y animales de experimentación son muy positivos, aún no está disponible como tratamiento.
“Conocer este mecanismo permite volver sensibles tumores que hasta ahora eran refractarios (resistentes)”, analiza Rabinovich, “pero todavía es necesario realizar más estudios antes de que llegue a los pacientes”.
En declaraciones radiales, este experto aclaró que lo que se realizó en el laboratorio fue “un mecanismo que permite explicar qué terapias en algunos casos funcionan y en otros casos no” y explicar por qué algunos tumores son sensibles ”, mientras que otros no responden y probar en animales un “cóctel”.
Apoyo público y privado
La investigación recibió desde 2010 aportes por $1.780.000 tanto de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica dependiente del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva como del CONICET, además de apoyos de la Universidad de Buenos Aires, la Fundación Sales y donaciones de la familia Ferioli y Ostry.