El Premio Nobel de Medicina de este año está dividido en dos. “Es un galardón compartido por dos temas que están relacionados científicamente, pero que en realidad corresponden a líneas de investigación diferentes” indicó el doctor Carlos Riganti, Jefe del servicio de Inmunología del Hospital Pedro de Elizalde. Por un lado, los doctores Bruce Beutler y Jules Hoffman, son reconocidos por sus avances en inmunidad innata y, por otro lado, Ralph Steinman (recientemente fallecido), por su investigación en células dendríticas.
Los descubrimientos de estos tres científicos han revelado cómo las fases innata y adaptativa de la respuesta inmune son activadas y, por lo tanto, proporcionaron nuevos conocimientos sobre mecanismos de la enfermedad. Sus trabajos han abierto nuevas vías para el desarrollo de la prevención y tratamiento contra las infecciones, cáncer y enfermedades inflamatorias.
Dos líneas de defensa del sistema inmune
Continuamente, nuestra salud se ve amenazada por microorganismos patógenos tales como bacterias, virus, hongos o parásitos. Para responder a estas agresiones, nuestro sistema inmune presenta batalla a través de sus dos divisiones: la inmunidad innata y la adaptativa o adquirida.
La primera línea de defensa, la innata, “es una especie de inmunidad automática que tenemos y que compartimos con muchas otras especies (inclusive invertebrados), que consta del reconocimiento de patrones específicos dentro de la mayor parte de los microorganismos” explica Riganti. A partir de la identificación de estos patrones o estructuras, las células del sistema se activan para destruir a estos gérmenes invasores y desencadenan la inflamación que contribuye al bloqueo de su irrupción en el organismo.
Si logran atravesar esta “trinchera”, la inmunidad adaptativa es llamada a la acción. Se trata de un sistema más complejo, “capaz de detectar estructuras más específicas que pueden aparecer, no solo en bacterias y otros patógenos sino también proteínas de nuestro organismo que se hayan transformado”. Con sus células T y B, produce los anticuerpos y las células asesinas que destruyen las partículas infectadas. Después de combatir con éxito una infección, nuestro sistema de defensas adaptativo mantiene una memoria inmunológica que permite una movilización más rápida y poderosa de las fuerzas de resguardo ante un próximo ataque del mismo patógeno.
Los componentes del sistema inmunológico han sido identificados paso a paso a lo largo del Siglo XX. Gracias a una serie de descubrimientos se sabe, por ejemplo, cómo se construyen los anticuerpos y cómo las células T reconocen sustancias extrañas. Sin embargo, hasta que se conociera el trabajo de Beutler, Hoffmann y Steinman, los mecanismos desencadenantes de la activación de la inmunidad innata y la mediación de la comunicación entre la inmunidad innata y adaptativa eran un enigma.
El descubrimiento de los sensores de la inmunidad innata
“Se sabía que el lipopolisacárido bacteriano (polímeros con restos de ácidos grasos de en la membrana externa de las bacterias) inducía una respuesta inmune, pero se desconocía la vía” indica Riganti. En 1996, Jules Hoffman descubre este mecanismo a partir del estudio de las células inmunológicas de las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) en las que halló unos receptores a los que denominó Toll. A través de una serie de experimentos en los que infectaba con hongos y bacterias a estos insectos, fue capaz de llegar a la conclusión de que el producto del gen Toll estuvo involucrado en la detección de microorganismos patógenos y que la activación de este gen era necesaria para la defensa exitosa contra ellos.
Por su parte, Bruce Beutler estaba buscando a un receptor que pudiera unirse al material bacteriano lipopolisacárido (LPS), que pueda causar un shock séptico, una condición potencialmente mortal que involucra a la sobreestimulación del sistema inmunológico. En 1998, Beutler y sus colegas descubrieron que los ratones resistentes a la LPS tenían una mutación en un gen que es muy similar al del gen Toll de la mosca de la fruta. Este receptor tipo Toll (TLR por sus siglas en inglés) resultó ser el elusivo receptor de LPS. “Se descubrió – explica Riganti- que el lipopolisacárido bacteriano, unido a otra molécula denominada CD14 se pegaba al receptor Toll tipo 4 (TLR4) y generaba toda una cascada de defensa inmunológica en las células”, entre las que se encuentra la respuesta inflamatoria. Estos resultados demostraron que los mamíferos y moscas de la fruta utilizan moléculas similares para activar la inmunidad innata cuando se enfrentan a los microorganismos patógenos. Los sensores de este tipo de respuesta defensora habían sido finalmente descubiertos.
Los hallazgos de ambos expertos provocaron una explosión de investigaciones en torno a la inmunidad innata. Alrededor de una docena de diferentes genes TLR habían sido identificados en humanos y ratones. Cada uno de ellos reconoce ciertos tipos de moléculas comunes en los microorganismos. Los individuos con ciertas mutaciones en estos receptores tienen un riesgo mayor de contraer infecciones, mientras que otras variantes genéticas de TLR se asocian con un mayor riesgo para las enfermedades inflamatorias crónicas.
Un tipo de célula que controla la inmunidad adaptativa
Ralph Steinman descubrió en 1973 un nuevo tipo de partícula que llamó célula dendrítica. Especuló que su hallazgo podría ser importante en el sistema inmunológico, por lo que se dispuso a probar si las células dendríticas podrían activar las células T (un tipo de partícula que tiene un papel clave en la inmunidad adaptativa) y desarrolló una memoria inmunológica frente a muchas sustancias diferentes. En experimentos con cultivos celulares, se demostró que la presencia de células dendríticas generaban respuestas de las células T a dichas sustancias. Estos resultados fueron recibidos con escepticismo, pero trabajos posteriores de Steinman demostraron que las células dendríticas tienen una capacidad única de activar las células T.
Posteriores estudios de Steinman y otros científicos fueron orientados a abordar la cuestión de cómo el sistema inmune adaptativo decide si debe o no ser activado cuando se enfrenta a diversas sustancias. Las señales que surgen de la respuesta inmune innata y son detectadas por las células dendríticas demostraron controlar la activación de células T. Esto hace posible que el sistema inmunitario reaccione a los agentes patogénicos y evitar un ataque a las moléculas endógenas del organismo.
De la investigación base al uso médico
Los descubrimientos, por los que este año se les otorga el Premio Nobel de Medicina, han proporcionado nuevos conocimientos sobre la activación y regulación de nuestro sistema inmunológico. Los mismos, han hecho posible el desarrollo de nuevos métodos para la prevención y tratamiento de la enfermedad, por ejemplo, con la mejora de vacunas contra las infecciones y en un intento por estimular las defensas para atacar los tumores. Estos hallazgos también contribuyen a entender por qué el sistema inmunológico puede atacar a nuestros propios tejidos, proporcionando así pistas para el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades inflamatorias.