Una de las mayores y más antiguas aspiraciones de la oncología es saber por qué un tumor genera metástasis en un órgano u otro. Así se podría predecir dónde se producirá una de las fases más críticas del cáncer y sería más fácil evitarlo.
Hasta el día de hoy, la hipótesis más aceptada es de Stephen Paget, el médico británico que formuló la teoría de la «semilla» y el «sustrato», según la cual, para que haya una metástasis hacen falta semillas que dispersen las células tumorales y un sustrato fértil que las acoja, es decir, un ambiente acogedor en el órgano de destino.
Tras 126 años, un equipo multidisciplinario e internacional de científicos integrado por investigadores del CNIO, del Weill Cornell Medical College y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, no sólo confirmó esta teoría sino que también develó los mecanismos moleculares que la hacen posible. El estudio, uno de los mayores avances en investigación oncológica del último siglo, fue publicado en la revista Nature.
En primer lugar, el trabajo corrobora la existencia de los exosomas, vesículas cargadas con proteína y material genético, que son una pieza clave en el proceso de la metástasis.
Los investigadores recopilaron indicios de que los tumores lanzan millones de exosomas, que actúan como avanzada del tumor y cuya misión es conseguir que los órganos de destino estén preparados para acoger las células tumorales. Así, provocan en el área la respuesta molecular necesaria (inflamación y vascularización) para recibir a las células enfermas. Cuando éstas llegan al órgano, el entorno es perfecto para proliferar.
¿Pero cómo eligen los exosomas a qué órgano ir? Una posible explicación sería que estas vesículas llevan etiquetas moleculares con las que el tumor primario les dice a qué órganos deben ir, algo así como el código postal de una carta.
«Según el tipo de tumor, unos -como el melanoma- metastatizan en muchos órganos, y otros, como el de mama, primordialmente van al cerebro, al pulmón o al hueso», pero aunque «podamos intuir dónde irán, no sabemos cómo ni cuándo», explicó a la agencia Efe el coautor del estudio y jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, Héctor Peinado.
“Para averiguarlo, seleccionamos las células de 20 modelos de tumor distintos que metastatizan en órganos concretos: pulmón, hígado, cerebro o hueso para ver qué tenían en común en los exosomas. Nos fijamos en las integrinas, una familia de proteínas que está en la membrana de los exosomas, y encontramos que efectivamente hay combinaciones especificas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y en hígado, es decir, integrinas que predisponen a esos órganos para acoger a las células tumorales y que se produzca la metástasis», agregó.
El estudio se hizo primero con modelos in vitro de células tumorales, modelos preclínicos y después con el plasma de un centenar de pacientes con cáncer.
“Ahora hay que validar el estudio en una muestra mayor y ver si esto ocurre también en otros niveles y órganos”, indicó Peinado, a la par que agregó que sus resultados “proponen que existe una especie de código postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a órganos concretos y acumularse donde se va a producir la metástasis».
“También hemos visto que bloqueando las integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos -por ejemplo cáncer de mama a pulmón y cáncer de páncreas a hígado-, la metástasis se reduce», y aunque «no se pueda curar, sí podría ser controlada y evitar su desarrollo», indicó el científico.
«Lo que hemos hecho en este modelo es bloquear una integrina, en concreto la beta4, en modelos animales que metastatizaban a pulmón y redujimos la metástasis en torno a un 70-80 %, es decir, bloqueando una integrina en concreto en una célula tumoral en concreto, reducíamos la metástasis», agregó.
Así, el estudio confirma que las integrinas en el tejido tumoral son una diana farmacológica y que es posible desarrollar moléculas específicas para controlar la formación de «ese nicho o ambiente que generan en el órgano de destino, hacer que las células tumorales no estén agusto y controlar así la expansión del tumor», concluyó el investigador.
